在1502年之前不久，最后一位流亡的拜占庭王位声索者安德烈亚斯·帕拉奥洛戈斯（Andreas palaiologos）将他的头衔及王室和帝国权利出售给费迪南德。
然而，由于交易的可疑性，这些权利从未被使用。
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伊莎贝拉去世后的费迪南德。
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伊莎贝拉于1504年10月12日立下遗嘱，为她于同年11月26日的去世做准备。
在遗嘱中，她明确了卡斯蒂利亚王位的继承顺序，将其留给女儿乔安娜，然后是乔安娜的儿子查理（查理五世）。
伊莎贝拉对乔安娜的统治能力表示怀疑，对乔安娜的丈夫菲利普大公也不太信任。
费迪南德在妻子去世后迅速行动，继续参与卡斯蒂利亚的事务。
在妻子去世当天，他正式放弃了卡斯蒂利亚国王的头衔，而成为该王国的总督，以此作为摄政的方式。
菲利普认为他的妻子精神正常，适合统治。
费迪南德和菲利普之间达成了妥协，使费迪南德在卡斯蒂利亚继续发挥作用。
费迪南德在乔安娜因丈夫在尼德兰的事务缺席期间担任了她的摄政。
他试图永久保留摄政的权利，但遭到了卡斯蒂利亚贵族的拒绝，最终被乔安娜的丈夫取代。
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在1506年的《维拉法菲拉条约》（treaty of Villafáfila）中，费迪南德不仅将卡斯蒂利亚的统治权让给菲利普，还放弃了对印度群岛的统治权，扣留了“印度王国”一半的收入。
乔安娜和菲利普立即在他们的头衔中添加了印度群岛、海洋岛屿和大陆的王国。
然而，由于菲利普的去世，《维拉法菲拉条约》并没有持续太久。
费迪南德重新担任卡斯蒂利亚的摄政，成为“印度之主”（lord of the Indies）。
失去配偶的费迪南德在1505年7月与法国结盟，并娶了杰尔梅娜·德·福伊（Germaine of Foix），进一步巩固了与法国的联盟。
她是费迪南德的异母姐妹纳瓦尔女王埃莱诺尔的孙女，同时也是法国国王路易十二的侄女。
如果费迪南德与杰尔梅娜的儿子赫尔曼王子（John, prince of Girona）于1509年5月3日出生后幸存下来，“阿拉贡王国的王冠无疑会与卡斯蒂利亚分离”，并使他的孙子查理失去阿拉贡的王冠。
然而，这位婴儿王子在出生数小时后去世，被安葬在卡斯蒂利亚和莱昂王国的巴利亚多利德的圣保罗修道院，后来迁至加泰罗尼亚（阿拉贡王冠）的波布莱特修道院（poblet monastery），这是阿拉贡国王的传统葬地。
费迪南德在卡斯蒂利亚没有法律地位，托罗国会承认乔安娜及其子女为继承人，费迪南德于1506年7月离开卡斯蒂利亚。
菲利普于1506年9月的去世使卡斯蒂利亚陷入危机。
乔安娜被认为精神不稳定，而乔安娜和菲利普的儿子查理，未来的皇帝查理五世（charles V），只有六岁。
王国的大臣和卡迪纳尔弗朗西斯科·希梅内斯·德·西斯内罗斯（Francisco Jiménez de cisneros）被任命为摄政，上层贵族重新恢复了权力。
费迪南德带领军队对抗皮德罗·费尔南德斯·德·科尔多瓦·帕切科（pedro Fernández de cordoba y pacheco），即科尔多瓦的普里埃戈侯爵，因为他通过武力夺取了该地区的控制权。
到1508年，费迪南德已经取得胜利，战争再次在意大利爆发，这次是对威尼斯共和国的战争，所有对意大利半岛有利益的其他大国，包括路易十二、费迪南德二世、马克西米利安和教皇朱利乌斯二世联合组成了坎布雷联盟（League of cambrai）。
尽管法国在阿尼德洛战役（battle of Agnadello）中战胜了威尼斯，但坎布雷联盟很快瓦解，因为教皇和费迪南德二世对法国的意图产生了怀疑。
相反，“圣联盟”（holy League）成立，所有大国联合起来对抗路易十二和法国。
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在1511年11月，费迪南德与他的女婿英格兰国王亨利八世（henry VIII of England）签署了《威斯敏斯特条约》（treaty of westminster），承诺联合起来对抗纳瓦尔（Navarre）和法国，以便为1512年7月的西班牙入侵纳瓦尔做准备。
自1492年格拉纳达沦陷以来，他多年来一直策划夺取巴斯克王国的王位，该王国由纳瓦尔女王凯瑟琳和纳瓦尔国王约翰三世统治，同时也是比利牛斯山北部和加斯科尼的大片领土的领主。
费迪南德首先将纳瓦尔并入阿拉贡统治，但在卡斯蒂利亚贵族的压力下，后来又并入卡斯蒂利亚。
圣联盟在意大利也取得了一些的成功，驱逐了法国人，恢复了米兰的斯福尔扎公爵（Sforza dukes），并于1513年签署和平条约。
然则，法国在两年后成功重新夺回米兰。
费迪南德于1516年1月23日在卡斯蒂利亚和莱昂王国的马德里哈雷霍（madrigalejo）去世。
他被安葬在格拉纳达的皇家教堂（capilla Real），他的妻子伊莎贝拉、女儿乔安娜和女婿菲利普也安息在此。
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遗产与继承。
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在费迪南德和伊莎贝拉统治期间，西班牙通过婚姻与葡萄牙、哈布斯堡的奥地利和勃艮第寻求联盟。
他们的长女伊莎贝拉嫁给了葡萄牙的曼努埃尔一世，他们的长子霍安与奥地利的玛格丽特结婚。
然而，这些子女的去世，以及伊莎贝拉的去世，改变了继承计划，迫使费迪南德将卡斯蒂利亚的政府让给霍布斯堡家族的菲利普，即他的次女乔安娜的丈夫。
在1502年，阿拉贡国会的成员在萨拉戈萨聚集，瓦伦西亚王国和加泰罗尼亚公国的议会在巴塞罗那也宣誓效忠于他们的女儿乔安娜作为继承人，但萨拉戈萨的大主教阿隆索·德·阿拉贡坚决表示这项誓言无效，并没有改变继承法，只有通过国会和国王的正式立法才能改变。
因此，当费迪南德于1516年1月23日去世时，他的女儿乔安娜继承了阿拉贡王冠，而他的孙子查理成为总督（摄政）。
然而，弗拉芒人希望查理能继承王室头衔，这得到了他的外祖父神圣罗马皇帝马克西米利安一世和教皇利奥十世的支持。
因此，在费迪南德二世于1516年3月14日的葬礼后，查理一世被宣布为卡斯蒂利亚和阿拉贡的国王，与他的母亲共同统治。
后续历史在前文查理五世中有说明。
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伊莎贝拉和费迪南德的历史说完了。
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